Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). Лимфома ходжкина — симптомы и лечение лимфогранулематоза Классическая лимфома ходжкина смешанно клеточный вариант

Нодулярный склероз - это гистологическая разновидность лимфогранулематоза, характеризующаяся плотным ростом соединительной ткани, делящейся на массу неправильной формы ячеек и долек. В них содержится разросшаяся лимфоидная материя с огромным числом клеток Березовского-Штернберга. Болезнь начинается с увеличения узлов. Данная патология является одним из вариантов классической лимфомы Ходжкина.

Заболевание Ходжкина считается серьезным недомоганием, поражающим лимфатическую систему. Болезнь может образоваться в любом органе, который имеет лимфоидную ткань миндалины, селезенка, аденоиды и др.).

Нодулярный склероз: симптомы

Лимфома Ходжкина может быть у человека, если у него имеются такие проявления, как:

снижение веса;
увеличение лимфатических узлов (зачастую в зоне шеи);
потеря аппетита;
одышка;
ночное потоотделение либо температура;
боли в груди;
увеличенная печень (5 % пациентов) или селезенка (30 % больных);
тяжесть либо болевые ощущения в животе (у детей);
кожный зуд (лишь у 1/3 людей, страдающих недугом);
трудное дыхание;
кашель.

Причины

Лимфогранулематозом можно заразиться в любом возрасте, но чаще он наблюдается у молодых мужчин возрастной категории от 16 до 30 лет или у пожилых людей старше 50 лет. Дети до 5 лет практически не болеют. Что конкретно провоцирует эту болезнь, до сих пор неизвестно. Однако существует предположение, что источник - вирусы. Полагается, что вызвать начало этого недомогания могут:

иммунодефицитные состояния;
инфекционный мононуклеоз (возбуждается вирусом Эпштейна-Барр).

Нодулярный склероз лимфомы Ходжкина может проходить мгновенно, длиться от 3 до 6 месяцев или растянуться на 20 лет.

Какие стадии имеет заболевание?

Степени ходжинской лимфомы определяются по результатам лабораторных исследований и на основе нижеприведенных показателей:

числа пораженных а также их местонахождения;
наличия данных узлов в разных областях диафрагмы;
опухолей в других органах (к примеру, в печени либо селезенке).

Первая стадия. В таком случае поражается только один лимфатический узел или лимфоидный орган (селезенка, кольцо Пирогова-Вальдера).

Вторая стадия. Здесь обычно поражены лимфатические узлы с обеих сторон грудной клетки, диафрагмы и лимфоидные органы.

Третья стадия. Эта степень лимфомы Ходжкина почти не отличается от второй стадии. Однако она имеет два вида нодулярного склероза третьей стадии:

в первом случае поражаются органы, расположенные ниже диафрагмы (брюшнополостные лимфатические узлы, селезенка);
помимо областей, что перечислены в первой разновидности, поражены еще и другие места с лимфатическими узлами, находящиеся возле диафрагмы.

Четвертая стадия. Поражаются не только узлы, но также и нелимфоидные органы - костный мозг, печень, кости, легкие и кожа.

Обозначения степеней лимфомы Ходжкина

Показатель выраженности клинической ситуации и болезненного протекания других тканей и органов маркируется буквами.

A - тяжелых общих проявлений болезни нет.

B - присутствие одного либо нескольких симптомов (беспричинная увеличенная температура, потоотделение по ночам, быстрая потеря веса).

E - очаги распространяются на ткани и органы, размещенные возле пораженных лимфатических узлов.

S - имеется поражение селезенки.

X - имеется серьезная опухоль огромных размеров.

Гистологические типы болезни

Касательно клеточного строения лимфогранулематоза различают 4 формы недомогания.

Диагностика

Диагноз «лимфома» определяется лишь при гистологическом обследовании лимфатических узлов и считается доказанным исключительно в том случае, когда в результате этого исследования были обнаружены особые многоядерные клетки Штернберга. В тяжелых примерах нужно иммунофенотипирование. Цитологического анализа лимфатического узла либо пункции почек обычно мало для того, чтобы подтвердить нодулярный склероз 1 типа. Что требуется сделать, чтобы установить диагноз заболевания:

общий и биохимический анализ крови;
рентгенографию легких (в обязательном порядке в боковой и прямой проекции);
биопсию лимфатического узла;
ультразвуковое обследование всех видов периферических и внутрибрюшных щитовидной железы, печени и селезенки;
компьютерную томографию средостения для устранения незаметных лимфатических узлов при традиционной рентгенографии;
трепан-биопсию чтобы исключить поражение костного мозга;
сканирование и рентгенографию костей.

Терапия

Содержит лучевое лечение, оперативные вмешательства и химиотерапию. Выбор способа устанавливается стадией недомогания и присутствием положительных или отрицательных прогностических причин. К благоприятным факторам принадлежат:

выявляющийся при гистологическом осмотре нодулярный склероз и лимфогистиоцитарный тип;
возраст менее 40 лет;
объемы лимфатических узлов, которые не превышают 6 см в диаметре;
отсутствие общих проявлений биологической действенности (развитий биохимических показателей крови);
наличие не больше 3 местоположений поражения.

Если отсутствует хотя бы одна из этих причин, тогда пациента причисляют к группе с неблагоприятным прогнозом.

Лучевое лечение

Полная лучевая терапия как индивидуальный способ используется для больных с IA и IIA стадиями, подтвержденными при лапаротомии, и имеющими хорошие прогностические факторы. Ее делают свободными полями с облучением любых видов пораженных а также проходов оттока лимфы.

Общая поглощенная порция в метастазах поражения составляет 40-45 г за 4-6 недель, в местах профилактического облучения - 30-40 г за 1-4 недели. Также с широкопольным используют методы многопольного облучения некоторых очагов, чтобы предотвратить нодулярный склероз ns1.

Лучевое лечение может вызвать такие осложнения, как фиброз подкожной клетчатки, лучевой пульмонит и перикардит. Ухудшения появляются в различный период - от 3 месяцев и до 5 лет после терапии. Их сложность зависит от употребленной дозы.

Операции

Оперативное лечение нечасто применяют отдельно, онообычно является составной частью терапии в комплексе. Выполняют спленэктомию, а также операции на трахее, пищеводе, желудке и других органах (при опасности асфиксии, расстройстве прохождения пищи). Обнаруженная при протекающем лимфогранулематозе беременность должна обязательно прерваться.

Химиотерапия

Такой вид используют, как одну из составляющих комплексного лечения. Чтобы вылечить нодулярный склероз, применяют разные препараты:

алкалоиды («Винбластин» либо «Розевин», «Этопозид» или «Винкристин, «Онковин»);
алкирующие смеси («Мустарген», «Циклофосфан» либо «Эмбихин», «Нитрозометилмочевина» или «Хлорбутин»);
синтетические средства («Натулан» либо «Прокарбазин», «Дакарбазин» или «Имидазол-Карбоксамид»);
противоопухолевые антибиотики («Блеомицин», «Адриабластин»).

Монохимиотерапия

Применяется лишь в особых случаях с показательным назначением. Как правило предписывают терапию несколькими медикаментами с разным механизмом воздействия (полихимиотерапия). При четвертой стадии у пациентов с диффузным поражением печени либо костного мозга такой вид лечения является единственным способом - это классическая лимфома Ходжкина. Нодулярный склероз лечится по таким схемам:

АБВД («Блеомицин», «Дакарбазин», «Адриабластин», «Винбластин»);
МОПП («Онковин», «Преднизолон», «Мустарген», «Прокарбазин»);
ЦВПП («Винбластин», «Преднизолон», «Циклофосфан», «Прокарбазин»).

Терапию осуществляют кратковременными (2, 7, 14 дней) курсами с двухнедельными перерывами. Количество циклов изменяется в связи с величиной первоначального поражения и восприимчивости к лечению. Обычно целой ремиссии достигают при предписании 2-6 курсов. После этого рекомендуется выполнить еще 2 цикла терапии. Если результатом была частичная ремиссия, тогда схема лечения меняется, а число курсов увеличивается.

Прием лекарств сопровождается давлением кроветворения, алопецией, диспептическими проявлениями, которые уходят под конец лечения. Нодулярный склероз еще приводит к таким поздним осложнениям, как бесплодие, лейкозы и другие злокачественные образования (вторичные опухоли).

Прогноз

Обуславливается особенностями протекания лимфогранулематоза, клинической стадии заболевания, возраста больного, гистологического вида и другими. При резком и подостром процессе недуга прогноз нехороший: пациенты умирают обычно в период от 1-3 месяцев и до 1 года. А вот при хроническом лимфогранулематозе прогноз условно положительный. Болезнь может длиться очень долго, до 15 лет (в отдельных случаях гораздо дольше).

У 40 % всех инфицированных, в особенности при 1-й и 2-й стадии, а также благоприятных прогностических причинах, на протяжении 10 лет и больше рецидивов не отмечается. Трудоспособность в результате продолжительных ремиссий не нарушается.

Профилактика

Как правило, направляется на предотвращение рецидивов. Пациенты с лимфогранулематозом подлежат диспансерному осмотру онколога. При исследовании, которое первые 3 года требуется производить каждые полгода, а потом один раз в год, нужно акцентировать внимание на биологических показателях действенности, нередко являющихся начальными признаками рецидива (увеличение уровня фибриногена и глобулинов, повышение СОЗ). Больным лимфогранулематозом вредны тепловые физиотерапевтические процедуры, перегревания и прямые инсоляции. Установлено возрастание количества рецидивов по причине беременности.

Теперь уже наверняка многие знают, что лимфома Ходжкина - вариант нодулярного склероза, который является очень неприятным и трудноизлечимым недугом.

Определение . Лимофма Ходжкина - злокачественная опухоль лимфоидной ткани со специфической гранулематозной морфологической структурой, представленной опухолевыми клетками Рид-Штернберга, лимфоцитарными и гистоцитарными клетками.

Эпидемиология . Составляет почти 60 % всех лимфом. Заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет по России 5,1 на 1 000 000 населения в год, в мире 4-6 на 1 000 000. Мальчики болеют несколько чаще, чем девочки. Для детей характерны два пика заболеваемости: в 5-7 и 13-15 лет.

Классификация ВОЗ 2008 г. на основании морфологических, иммунологических, генетических характеристик разделяет лимфома Ходжкина на 2 формы: лимфома Ходжкина нодулярного типа с лимфоидным преобладанием и классическую лимфому Ходжкина.

Классическая лимфома Ходжкина делится на варианты: модулярный склероз, смешанно-клеточную, лимфоидное истощение и лимфому Ходжкина, богатую лимфоцитами. Нодулярный тип с лимфоидным преобладанием и классическая лимфома Ходжкина отличаются по клиническим характеристикам (возраст больных, локализация очагов поражения, прогноз), морфологическим признакам, данным иммунофенотипирования, генетическим особненностям, включая ассоциацию с вирусом Эбштейна-Барр. Выделение отдельных вариантов лимфомы Ходжкина необходимо проводить при исследовании первичного очага поражения до начала лечения.

1. При варианте лимфоидного преобладания пораженная ткань состоит, главным образом, из мелких лимфоцитов и эпителиоидных гистиоцитов. Диагностические клетки Рид-Штернберга встречаются редко. Большинство клеток Рид-Штернберга со складчатыми, скрученными или дольчатыми ядрами, так называемые «клетки воздушной кукурузы». В зависимости от морфологической картины выделяют два подварианта: нодулярный и диффузный. Иммунофенотипическая оценка L & Н клеток одновременно демонстрирует экспрессию В-лимфоцитарных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a), что обусловливается их происхождением от В-лимфоцитов. При нодулярном подварианте опухолевым субстратом являются L & Н клетки, являющиеся В-клетками фолликулярного происхождения и экспрессирующие PAX 5+, CD45+, CD20+, ЕМА+/-, BCL-6+/-, J-цепи +/-. При классическом варианте опухолевые клетки имеют фенотип PAX 5+, CD45-, CD15+, CD30+, ЕМА-, BCL-6-, J-цепи-. Клиническая манифестация вялотекущая, с поражением, как правило, одной группы лимфатических узлов.
2. Нодулярный склероз - наиболее распространенный гистологический вариант. При окраске гематоксилином и эозином выявляются эозинофильные коллагеновые волокна различной ширины, окруженные голубыми лимфоидными узелками. Некоторые клетки кажутся окруженными прозрачными участками. Они называются лакунарным вариантом клеток Рид-Штернберга и образуются в результате процесса фиксации. Нодулярный склероз делится на два I и II типы (согласно критериям Британской гистологической градации). Нодулярный склероз II типа встречается в 2 раза реже, чем нодулярный склероз I типа. При II типе встречаются области, обедненные лимфоцитами, или большое число различных по форме гигантских клеток Рид-Штернберга. Этот подвариант сопровождается более плохим прогнозом, чем при I типе. Данный процесс может вовлекать нижние шейные, надключичные и средостенные лимфатические узлы. Из-за обилия коллагена рентгенографический вид, особенно в средостении, может медленно возвращаться к нормальному, даже когда пациент отвечает на терапию.
3. Смешанно-клеточный вариант - 2-й по частоте встречаехмости. Характеризуется большим количествохм клеток Рид-Штернберга, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами и мелкими очагами некроза. При ИГХ-исследоватии определяется значительное количество CD15+, CD30+, МиМ.1+ опухолевых клеток. Часто встречается фокальное или частичное поражение лимфатических узлов.
4. Лимфоидное истощение характеризуется снижением числа лимфоцитов в пораженной лимфоидной ткани и очагами некрозов. Этот вариант может проявляться синдромом истощающей лихорадки и часто наблюдается при поражении тканей ниже диафрагмы и инфильтрации костного мозга. Этиология и патогенез. Различными эпидемиологическихми и серологическими исследованиями показана взаимосвязь между вирсом Эбштейна-Барр и развитием лимфомы Ходжкина. У значительного процента больных имеется повышенный титр антител к вирусу Эбштейна-Барр, что свидетельствует о взагшосвязи и роли вируса is патогенезе. Эта теория подтверждается наличиехм генома вируса Эбштейна-Барр в клетках Рид-Штернберга. В тех случаях, когда болезнь ассоциируется с вирусом Эбштейна-Барр, вирус локализуется в клетках Рид-Штернберга, определяется латентная продукция вируса Эбштейна-Барр и ВЭБ-инфекция носит клональный характер. Как типичные клетки Рид-Штернберга, так и их вариации экспрессируют ядерный антиген ВЭБ1; антиген второго типа, капсидный антиген, ранний и мембранный антигены не определяются. Процент вирус-ассоциированных случаев зависит от возраста, пола, этнической принадлежности, гистологического типа и уровня развития страны. Так, ВЭБ-позитивные опухолевые геномы чаще встречаются у детей младше 10 лет и у детей, живущих в развивающихся странах. В то же врехмя не представляется возможным выделить вирус Эбштейна-Барр как единственный фактор, способствующий развитию лимфомы Ходжкина. Болезнь может являться результатом множества патологических процессов, включающих как вирусную инфекцию, так и экспозицию генетически предрасположенного субъекта к другим канцерогенам.

Развитие иммуногистологии и молекулярной биологии позволило по-новому взглянуть на природу и клональность этих атипичных многоядерных гигантских клеток. Наличие идентичной генной перестройки в 90% клеток Рид-Штернберга и в 100% лимфогистиоцитарных клеток доказывает их В-клеточную природу. ИГХ-исследования указывают на 2 основных иммунологических фенотипа злокачественных клеток при лимфоме Ходжкина. Первый иммунофенотип характеризуется экспрессией CD20 и J-цепей и отсутствием CD30 и CD15.

Иммуыофенотип II отличается экспрессией CD30, частой экспрессией CD15 и постоянным отсутствием J-цепи. Лимфогистиоцитарные клетки имеют иммунофенотип I, в то время как клетки Рид-Штернберга - фенотип И. Различные сочетания иммунофенотипов, по всей видимости, и определяют гистологический подтип лимфомы Ходжкина. Характерной особенностью лимфомы Ходжкина является наличие цитокинпродуцирующих клеток и клеток, являющихся для них мишенью.

Клиническая картина лимфомы Ходжкина весьма разнообразна. Заболевание может начаться на фоне полного благополучия, и больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. Наиболее часто заболевание начинается с увеличения шейных, надключичных и несколько реже аксиллярных лимфоузлов. В 15-20% случаев заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения.

Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Поврежденные лимфатические узлы более плотные, чем воспалительные. Клинические проявления поражения того или иного органа вносят свой вклад в общую картину заболевания. При вовлечении внутригрудных лимфатических узлов пациенты могут отмечать непроизводительный кашель или другие симптомы трахеального или бронхиального сжатия. Наиболее частой (проверено в четверти случаев) локализацией экстранодальнх поражений при лимфоме Ходжкина является легочная ткань. Первичное проявление в поддиафрагмальной области редко и встречается только приблизительно в 3% случаев.

Неспецифические симптомы могут включать усталость, анорексию и небольшую потерю в весе. Три определенных симптома, свидетельствующих о генерализации процесса, коррелируют с прогнозом: необъяснимая лихорадка выше 38,0 °С, необъясненная потеря в весе 10% в течение предыдущих 6 месяцев, проливные ночные поты. Некоторые исследователи считают, что поты менее прогностически важны, чем другие системные симптомы. Лихорадка, как правило, является одним из ранних симптомов заболевания. Патогномоничного типа лихорадки для лимфомы Ходжкина нет, но наиболее характерным является перемежающийся, волнообразный тип лихорадки. Повышение температуры часто сопровождается ознобами, а ее снижение - проливными потами. Повышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечается у больных лимфомой Ходжкина. Примерно у трети больных бывает кожный зуд.

Столь же часто, как и легочная ткань, поражается костная система. Чаще поражаются плоские кости - позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем трубчатые кости. Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10 %) проявлением при лимфоме Ходжкина.

Классификация лимфомы Ходжкина по стадиям:
1 .Стадия I. Поражение одиночного регионарного лимфатического узла или одиночная локализация процесса за пределами лимфатического узла.
2. Стадия II. Поражение двух или более регионарных лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Может также включать внелимфатическую локализацию процесса.
3. Стадия III. Поражение регионарных лимфатических узлов или внелимфатическая локализация процесса по обе стороны диафрагмы.
4. Стадия IV. Диссеминированное поражение одного или более нелимфоидных органов или тканей, с наличием или отсутствием поражения лимфатического узла.

Поражение легкого, ограниченное одной долей или корнем легкого, в сочетании с лимфаденопатией на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с или без поражения легкого, но с прикорневой лимфаденопатией, расцениваются как локальное экстралимфатическое распространение болезни.

Поражение печени и костного мозга всегда расцениваются как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).

Кроме стадии и симптомов интоксикации, для выбора тактики и объема лечения больных Германская группа по изучению болезни Ходжкина рекомендует использовать группу прогностических факторов, так называемых «факторов риска», которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания.

К ним относят:
- экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е;
- конгломераты лимфатических узлов > 10 см в диаметре;
- расширение тени средостения на ренгенограммах увеличенными лимфатическими узлами более чем на 1/4 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте;
- массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или диффузное поражение увеличенного органа);
- поражение 3 и более зон лимфатических узлов;
- ускорение СОЭ выше 30 мм/ч в стадии В.

Диагностика
Анамнез . Жалобы на проливные поты, необоснованное повышение температуры и увеличение периферических лимфатических узлов.

Физикальные исследования . При осмотре отмечается увеличение пери-ферических лимфатических узлов, возможно ослабленное дыхание (при поражении легких и развитии ателектазов), редко выявляется увеличение печени и селезенки.

Лабораторно-инструментальные исследования . Изменений периферической крови, специфичных для лимфомы Ходжкина, нет. Отмечаются: повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз (50% случаев), на поздних этапах - лимфопения и анемия. Примерно в 20% случаев отмечается эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом. Также были выявлены некоторые аутоиммунные нарушения, встречающиеся при лимфоме Ходжкина: нефротический синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная тромбоцитопения. В 1-2 % лимфома Ходжкина может встречаться сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Миелограмма у больных лимфомой Ходжкина не имеет существенных отклонений от нормы. Для выявления возможного поражения костного мозга необходимо выполнять гистологическое исследование. У пациентов с лимфомой Ходжкина часто отмечаются расстройства иммунной системы в момент постановки диагноза, которые могут сохраняться длительное время после завершения терапии. Может снижаться активность NK-клеток, увеличиваться чувствительность Т-супрессоров, также в процессе лечения обычно снижается гуморальный иммунитет.

Рентгенография грудной клетки проводится в двух проекциях, позволяет выявить увеличение лимфоузлов средостения, инфильтраты в легких, наличие выпота в плевральную полость. УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов необходимо проводить как с диагностической целью, так и для проведения динамического контроля. Компьютерная томография шеи, грудной клетки, брюшной полости и таза позволяет точно верифицировать наличие и характер поражения.

Радиоизотопная диагностика применяется для подтверждения наличия костных поражений (с технецием). Сцинтиграфия с цитратом галлия является объективным тестом оценки эффективности диагностики поражения лимфатических узлов, а также контролем для состояния ремиссии. Для подтверждения диагноза исследование тканей проводится цитологически (отпечатки опухоли), гистологически, иммуногистохимически и в сомнительных случаях (для дифференциальной диагностики с неходжскинской лимфомой) молекулярно-генетически. Дифференциальная диагностика проводится с неходжскинской лимфомой, назофарингеальной карциномой, саркомой мягких тканей, тимомегалией, реактивными гиперплазиями.

Показания к консультации других специалистов: кардиолог, невропатолог.

Пример формулировки диагноза: лимфома Ходжкина, модулярный склероз, III стадия.

Лечение . Цель - максимальная эрадикация опухоли.

В 90 гг. было показано, что при лечении прогностически благоприятных вариантов лимфомы Ходжкина выживаемость больных не ухудшалась при уменьшении количества курсов химиотерапии, дозы лимфомы Ходжкина. Понятие о благоприятном варианте отличалось в различных исследованиях, однако, как правило, к этой группе больных относились пациенты с локализованными процессами, отсутствием В-симптомов и небольшим объемом опухоли. Например, к такой категории могли быть отнесены больные с поражением лимфоузлов средостения, если их максимальное увеличение, выявленное при рентгенологическом обследовании, не превышало 33 % по отношению к размеру грудной полости. Несколько законченных в этот период педиатрических исследований, применявших в программе лечения таких больных только химиотерапия, показали, что безрецидивное течение составило 60-92%. В качестве химиотерапии использовались программы МОРР, ABVD, СОРР и их комбинации. Больные получали от 6 до 12 курсов химиотерапии.

К больным с неблагоприятными прогностическими признаками относятся пациенты, имеющие В-симптомы, большую опухолевую массу, эктранодальные очаги поражения и стадию заболевания III-IV. Один из стандартных подходов заключается в использовании неперекрещивающихся режимов химиотерапии МОРР/ABVD в течение 6 мес. В последние годы МОРР часто замещается на СОРР, поскольку циклофосфан имеет меньшую миелотоксичность и менее канцирогенен, чем мехлоретамин. После окончания химиотерапии проводится лучевая терапия на зоны поражения в дозах от 15 до 25 Гр. При такой тактике бессобытийная выживаемость обычно колеблется от 77 до 87 %.

Стремление улучшить и так удовлетворительные результаты лечения лимфомы Ходжкина привело к разработке более интенсивных программ химиотерапии для больных с неблагоприятным прогнозом заболевания. Эскалированный ВЕАСОРР представляет собой режим, превосходящий по своей эффективности комбинацию СОРР/ABVD и имеющий приемлемую токсичность.

Дозы химиопрепаратов, используемых в ВЕАСОРР:
- блеомицин - 10 U/м2 в 7-й день; о эопозид - 200 мг/м2 в 0,1, 2-й день;
- доксорубицин - 35 мг/м2 в 0-й день;
- циклофосфан - 1 200 мг/м2 в 0-й день;
- МЕСНА - 240 мг/м2 внутривенно через 3 и 6 ч после введения циклофос-
фана;
- винкристин - 2 мг/м2 в 7-й день;
- прокарбазин - 100 мг/м2 per os в 0-6-й дни;
- преднизолон - 20 м/м2 per os в 0-13-й дни;
- Г-КСФ - 5 мкг/кг в день после 8-го дня до повышения уровня лейкоцитов более 1 000.

Немедикаментозное лечение . Лимфома Ходжкина - заболевание, чувствительное к лучевой терапии. В современных педиатрических протоколах применяется тактика использования низких доз и облучения только вовлеченных в процесс областей. При этом доза для программных больных, как правило, колеблется в диапазоне от 15 до 20 Гр. Рекомендуемые разовые дозы составляют 1,5-1,8 Гр.

Рецидивы заболевания . Подавляющее большинство рецидивов развивается в течение первых 3 лет, однако встречаются и поздние рецидивы. Около 50% пациентов могут быть излечены, если прогрессирование заболевания развилось через год после окончания первичной терапии. Если рецидив возник раньше или имеется повторный рецидив, то прогноз существенно ухудшается. Для этих пациентов методом выбора является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. В качестве режимов химиотерапии, при помощи которых может быть достигнуто сокращение опухоли, не потенцируется кардиологическая токсичность, осуществлен сбор периферических стволовых клеток, эффективны комбинации.

При лечении рецидивов лимфомы Ходжкина также применяется и аллогенная трансплантация. Этот вид лечения сопровождается меньшим процентом рецидивов заболевания, по всей видимости благодаря наличию механизма «трансплантат против опухоли». Однако летальность от самой трансплантации превышает таковую при аутотрансплантации, что в конечном итоге выражается в идентичных результатах.
В последние годы начинают изучаться режимы со сниженной токсичностью и тандем трансплантации, когда после стандартной аутотрансплантации следует аллогенная с немиелоаблативными режимами. Изучаются также подходы с использованием адаптивной иммунотерапии.

Показания к консультации других специалистов: при появлении кардиомиопатии, обусловленной антрациклинами, показана консультация кардиолога, при эндокринных нарушениях (аменорея, азооспермия, гипотиреоидизм), возникающих после облучения, необходима консультация эндокринолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4-8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение . Наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 мес. в течение 2 лет, затем один раз в 4 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет). Необходимое обследование: общий и биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, радиоизотопное исследование лимфоузлов.

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничивать физические нагрузки, избегать проведение физиотерапии, избыточной инсоляции).

Прогноз. Благоприятный. При применении интенсивных режимов химиотерапии у больных с III-IV стадиями заболевания бессобытийная выживаемость составляет 90-95 %.

В заключение подчеркнем, что лимфома Ходжкина у детей является заболеванием, при котором выздоровление является правилом, а не исключением, и, следовательно, рискадаптированная терапия, основанная на современной диагностике и знаниях, накопленных за десятилетия, должна способствовать не только излечению максимального количества пациентов, но и уменьшению нежелательных последствий терапии.

Лимфома Ходжкина (Болезнь Ходжкина) является локализованной или диссеминированнои злокачественной пролиферацией клеток лимфоретикулярной системы, поражающей главным образом ткань лимфатических узлов, селезенки, печени и костного мозга.

Симптомы заболевания включают безболезненную лимфаденопатию, иногда с лихорадкой, ночными потами, постепенную потерю веса, зуд, спленомегалию и гепатомегалию. Диагноз основан на биопсии лимфоузлов. Лечение в 75 % случаев приводит к выздоровлению и состоит из химиотерапии и/или лучевой терапии.

В США ежегодно диагностируется около 75 000 новых случаев лимфомы Ходжкина. Соотношение мужчин и женщин составляет 1,4:1. Лимфома Ходжкина редко встречается до 10 лет и наиболее часто между 15 и 40 годами.

Код по МКБ-10

C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]

C81.0 Болезнь Ходжкина - лимфоидное преобладание

C81.1 Болезнь Ходжкина - нодулярный склероз

C81.2 Болезнь Ходжкина - смешанно-клеточный вариант

C81.3 Болезнь Ходжкина - лимфоидное истощение

C81.7 Другие формы болезни Ходжкина

C81.9 Болезнь Ходжкина неуточненная

Причины и патофизиология лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина является результатом клональной трансформации В-клеток, которая приводит к образованию двуядерных клеток Рид-Штернберга. Причины заболевания неизвестны, но имеется взаимосвязь с наследственностью и внешними факторами (например, профессией, такой как деревообработка; лечением фенитоином, лучевой терапией или химиотерапией; инфицированием вирусом Эпштейна-Барр, Mycobacterium tuberculosis вирусом герпеса типа 6, ВИЧ). Риск заболевания повышен у лиц с определенным типом иммунной супрессии (например, больные, перенесшие трансплантацию, получающие иммуносупрессанты), у больных с врожденными иммунодефицитными состояниями (например, атаксия-телеангиэктазия синдромы Кляйнфелтера, Чедиака-Хигаши, Вискотта-Олдрича), у больных с определенными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, нетропическая спру, синдром Шегрена, СКВ).

У большинства больных происходит медленно прогрессирующее нарушение клеточного иммунитета (функция Т-клеток), что способствует развитию бактериальных, нетипичных грибковых, вирусных и протозойных инфекций. Гуморальный иммунитет (продукция антител) также нарушен у больных с прогрессированием заболевания. Причиной летальных исходов часто является сепсис.

Симптомы болезни Ходжкина

Большинство больных обращаются к врачу с безболезненными увеличенными шейными лимфоузлами. Однако боль в области пораженных мест может возникать после употребления алкогольных напитков, что является одним из ранних признаков заболевания, хотя механизм возникновения боли неясен. Иная манифестация болезни развивается при распространении опухоли через ретикулоэндотелиальную систему в смежные ткани. Для нее характерно раннее появление интенсивного зуда. Общими симптомами являются подъем температуры, ночные поты, самопроизвольная потеря веса (>10 % веса тела за 6 месяцев), могут присутствовать признаки поражения внутренних лимфоузлов (медиастинапьных или забрюшинных), висцеральных органов (печень) или костного мозга. Часто имеется спленомегалия, может развиваться гепатомегалия. Иногда имеется лихорадка Пеля-Эбштейна (чередование повышенной и нормальной температуры тела; появление в течение нескольких дней высокой температуры тела, затем в последующие несколько дней или недель смена на нормальную или пониженную температуру). При прогрессировании заболевания возникает кахексия.

Вовлечение костей часто происходит бессимптомно, но могут возникать вертебральные остеобластные повреждения (слоновьи позвонки) и реже боли из-за остеолитических повреждений и компрессионных переломов. Внутричерепные поражения, а также поражения желудка и кожи встречаются редко и предполагают наличие ВИЧ-ассоциированной лимфомы Ходжкина.

Локальные компрессии опухолевыми массами часто вызывают симптомы, такие как желтуха, вызванная внутрипеченочной или внепеченочной обструкцией желчного протока; отек ног, обусловленный обструкцией лимфатических протоков в паховой области или тазу; одышка и хриплое дыхание, при трахеобронхиальной компрессии; легочные абсцессы или каверны вследствие инфильтрации легочной паренхимы, которые могут симулировать долевую консолидацию или бронхопневмонию. Эпидуральная инвазия может привести к компрессии спинного мозга и вызвать параплегию. Синдром Горнера и паралич гортани могут быть вызваны компрессией увеличенными лимфоузлами симпатического шейного и возвратного гортанного нервов. Невралгии могут быть следствием компрессии корешка нерва.

Стадирование болезни Ходжкина

После установления диагноза выбор терапии определяется стадией болезни. Обычно используется система стадирования, принятая в Ann Arbor и основанная на следующих данных: внешнем врачебном осмотре; результатах инструментальных исследований, включая КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости, таза; биопсии костного мозга. Проведение лапаротомии не является непременным условием. Другими обследованиями для определения стадии болезни могут быть ПЭТ-сканирование, функциональные кардиологические и пульмонологические тесты.

Cotswold-модификация системы NN RBOR стадирования лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом

Субкатегория Е указывает на вовлечение экстранодальных зон, смежных с пораженными лимфоузлами (например, поражение медиастинальных лимфоузлов, корней легких с инфильтрацией смежных зон ткани легких классифицируется как НЕ стадия). Категория, классифицируемая как «А», указывает на отсутствие системных симптомов, «В» указывает на присутствие системных симптомов (потеря веса, лихорадка или ночные поты). Системные симптомы обычно встречаются при III или IV стадиях (20-30 % больных); «X» используется для обозначения размера поражения, которое больше 10 см в максимальном измерении или больше 1/3 диаметра грудной клетки на рентгенограмме.

Буквой А при любой стадии обозначается отсутствие у больного системных клинических проявлений. Буква В указывает на наличие у больного в анамнезе по крайней мере одного системного симптома. Наличие системных симптомов коррелирует с ответом на лечение.

Диагностика лимфомы Ходжкина

Лимфома Ходжкина подозревается у больных с безболезненной лимфаденопатией или медиастинальной аденопатией, обнаруживаемых на рутинном рентгенологическом обследовании. Подобная лимфаденопатия может быть результатом инфекционного мононуклеоза, токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции, неходжкинской лимфомы или лейкоза. Рентгенологическая картина органов грудной клетки сходна с раком легкого, саркоидозом или туберкулезом.

За рентгенографией органов грудной клетки обычно следует биопсия лимфатического узла, если данные подтверждаются на КТ или ПЭТ. При увеличении только медиастинальных лимфоузлов выполняется медиастиноскопия или процедура Чемберлейна (ограниченная левая верхняя торакотомия, позволяющая взять биопсию медиастинального лимфоузла с помощью медианоскопа). Для диагностики лимфомы также может быть рекомендована биопсия под контролем КТ.

Необходимо выполнить общий анализ крови, СОЭ, щелочную фосфатазу, печеночные и почечные функциональные тесты. Выполнение других обследований зависит от показаний (например, МРТ при симптомах поражения спинного мозга, сканирование костей при оссалгиях).

При биопсии выявляются клетки Рид-Штернберга (большие бинокулярные клетки) в характерном гетерогенном клеточном инфильтрате, состоящем из гистиоцитов, лимфоцитов, моноцитов, плазматических клеток и эозинофилов. Классическая лимфома Ходжкина имеет 4 гистологических подтипа; также имеется тип лимфоцитарного преобладания. Определенные антигены на клетках Рид-Штернберга могут помочь в дифференцировке лимфомы Ходжкина с НХЛ и классической лимфомы Ходжкина с типом лимфоцитарного преобладания.

Могут выявляться отклонения в результатах других методов исследования, но они не имеют большой диагностической ценности. В общем анализе крови может быть небольшой полиморфонуклеарный лейкоцитоз. Иногда на ранней стадии проявляется лимфоцитопения, которая с развитием болезни становится более глубокой. У 20 % пациентов может присутствовать эозинофилия и тромбоцитоз. Анемия, часто микроцитарная, обычно развивается с прогрессированием болезни. Анемия характеризуется нарушением реутилизации железа и низким уровнем сывороточного железа, низкой железосвязывающей способностью и повышенным содержанием железа в костном мозге. При инфильтрации костного мозга, что характерно для типа лимфоидного истощения, развивается панцитопения. Гиперспленизм может проявляться у больных с выраженной спленомегалией. Может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы сыворотки крови, но это не всегда указывает на поражение печени или костного мозга. Повышение уровня лейкоцитарной щелочной фосфатазы, сывороточного гаптоглобина, СОЭ и других острофазовых показателей обычно отражает активность болезни.

Гистологические подтипы лимфомы Ходжкина (классификация ВОЗ)

Гистологический тип	Морфологические особенности	Иммуно-фенотип	Встреча-емость
Классический
Нодулярный склероз	Плотная фиброзная ткань вокруг узелков ткани Ходжкина
Смешанноклеточный	Умеренное количество клеток Рид-Штернберга со смешанным инфильтратом
Лимфоидное преобладание	Мало клеток Рид-Штернберга, много В-клеток, сетчатый склероз
Лимфоидное истощение	Многочисленные клетки Рид-Штернберга и интенсивный фиброз
Нодулярный тип лимфоидного преобладания
	Мало неопластических клеток (L&H клетки), много малых В-клеток, нодулярные признаки

Лечение лимфомы Ходжкина

Лечение больных при IA, IIА, IB или IIВ стадиях заболевания обычно проводится с использованием химиотерапии в сочетании с лучевой терапией. Такая терапия приводит к выздоровлению 80 % больных. У больных с наличием основной опухолевой массы в средостении сроки проведения химиотерапии могут быть более продолжительными и перед началом лучевой терапии применяются различные схемы химиотерапии.

При IIIA стадии обычно используется комбинированная химиотерапия в сочетании с лучевой терапией на зоны основного поражения или без нее. Выздоровление достигается в 75-80 % случаев.

При IIIB стадии требуется проведение полихимиотерапии, иногда в сочетании с лучевой терапией. Применение только лучевой терапии не приводит к излечению. Выздоровление достигается в 70- 80 % случаев.

При IVA или IVB стадиях используется полихимиотерапия по схеме ABVD [доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин, дакарбазин], приводя к полной ремиссии 70-80 % больных, с 10-15-летней выживаемостью без признаков заболевания у 50 % больных. Схема МОРР [мехлоретамин, винкристин (онковин), прокарбазин, преднизолон] больше не используется из-за побочных эффектов, включая вторичную анемию. Эффективны также следующие препараты: нитрозомочевина, ифосфамид, цисплатин или карбоплатин, этопозид. Обещающей является комбинация препаратов Stanford V, представляющая 12-недельный режим химиотерапии. Больные, которые не достигли полной ремиссии или у которых произошел рецидив болезни в пределах 12 месяцев, имеют плохой прогноз. У больных с рецидивом или рефрактерной формой заболевания при наличии ответа на химиотерапию может быть эффективной аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток.

Осложнения терапии болезни Ходжкина

Химиотерапия с применением режимов подобных МОРР повышает риск возникновения вторичного лейкоза, который обычно развивается спустя 3 года. Химиотерапия и лучевая терапия повышают риск возникновения злокачественных солидных опухолей (например, рак молочной железы, ЖКТ, легкого, саркомы мягких тканей). Облучение средостения повышает риск развития коронарного атеросклероза. Риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин спустя 7 лет после завершения лучевой терапии на близлежащие лимфатические узлы.

Лимфома Ходжкина. Наблюдение после завершения лечения

Программа

Врачебный осмотр, общий анализ крови, тромбоциты, СОЭ, биохимический анализ крови

Первые 2 года - через 3-4 месяца, 3-5 лет - через 6 месяцев, > 5 лет - через 12 месяцев

Рентгенография органов грудной клетки при каждом визите, если КТ грудной клетки не выполнялось

Прогноз при лимфоме Ходжкина

При лимфоме Ходжкина отсутствие рецидива заболевания в течение 5 лет рассматривается как выздоровление; возникновение рецидива спустя 5 лет является крайне редким случаем. Химиотерапия с лучевой терапией или без нее позволяет добиться выздоровления более чем у 75 % вновь диагностированных больных. Выбор лечения достаточно сложен и зависит от стадии заболевания.

Справка! Пока ученые не могут определить причин болезни, Часть из них склоняется к вирусной этиологии этого заболевания, по их мнению, причиной нодулярного склероза является вирус Эштейн-Барра, который провоцирует клеточные изменения на генном уровне.

Не стоит забывать и о факторах, которые дополнительно провоцируют заболевание:

Если пациент проживает в неблагополучных экологических условиях.
Если в его семейном анамнезе были предки, у которых были патологии лимфа-системы.
Радиационное воздействие.
Работа с пестицидами, растворителями органического происхождения, бензолами, и др.

Симптомы

Болезнь лимфомы Ходжкина, что называется, начинается и развивается исподволь.

Общие симптомы:

Высокая температура (свыше 38 градусов).
Больной, опять же по непонятным причинам, быстро худеет (теряет до 10 % за пол-года от нормального веса и более).
больной сильно потеет ночью.
По всему телу – ощущение сильного зуда.
Быстрая утомляемость, очень сильная слабость, больной вообще ничего не хочет делать.

Специфические симптомы:

На поверхности прощупываются припухшие лимфоузлы, начинаются болевые ощущения.
У больного бледная кожа (т.к. вместе с лимфомой наступает анемия).
Болит живот, спина, ощущение тяжести в животе, может быть понос (если поражены лимфоузлы в брюшной полости или другие органы, к примеру, печень и селезенка).
Наблюдается хронический кашель, одышка (если поражены лимфоузлы в грудной клетке).
Есть боль в суставах и/или костях (если поражены кости).

СПРАВКА! Перечисленные симптомы чаще всего прогрессируют очень медленно. От нескольких недель до многих месяцев. И они проявляются разным образом у разных людей. Но они не всегда являются признаком этой болезни. Например, если у взрослого или ребенка наблюдается даже несколько симптомов, это не всегда значит, что он болен таким видом рака. Этот диагноз может поставить только врач.

Изучите причины рассеянного склероза , о симптомах заболевания читайте в статье .

Как протекает у женщин и детей?

У взрослых женщин практически так же, как у мужчин . Единственное отличие – сильный пол страдает этим недугом чаще, чем слабый.

Касаемо детей, эта болезнь среди них не особо распространена. Она поражает примерно 1 ребенка из 100 тыс. Кроме того, не зарегистрирована официально эта болезнь у деток до года.

Обычно эта болезнь в детском возрасте локализуется в шейных отделах, что проявляется воспалениями во рту и носоглотке. Если недуг «захватывает» грудную клетку, и/или легочные ткани и /или перикард и плевру, то высока вероятность синдрома компрессии.
Вышеперечисленное проявляется следующими симптомами:

одутловатость лица, этот симптом дополняется синюшным оттенком кожи;
интенсивная одышка;
кашель, который изматывает, но не приносит облегчения;
может наблюдаться учащенное сердцебиение.

Стадии заболевания

Стадия зависит от размера и степени распространенности опухоли по тканям. Врачами выделяются 4 стадии лимфомы Ходжкина:

Для первой стадии характерно ограниченное местоположение опухоли. Чаще всего, на площади только одного узла либо в лимфоузлах одной области.
На 2-й стадии – поражение распространяется на область двух групп лимфоузлов или больше. Чаще всего они располагаются в соседних участках тела по одну сторону диафрагмы.
На 3-й стадии лимфоузлы поражаются уже с обеих сторон диафрагмы.
Для 4-й стадии этой болезни характерен патологический процесс по всей лимфатической системе диффузного характера.

Статистика по выздоровлению

Шансы на выздоровление от этой болезни очень высоки. У взрослых эта цифра – 85% от всего числа заболевших. У детей и вовсе- 95%. Но это лишь статистика. Главное – если вести максимально здоровый образ жизни , шансы на ремиссию становятся еще выше. Главное – чем раньше обратиться к врачу – тем выше вероятность выздоровления.

Методы лечения

Целью любого лечения любой болезни, в особенности опухоли – полная ремиссия, то есть отсутствие симптомов заболевания и их причины. Если о полной ремиссии говорить не приходится, то врачи говорят о частичной ремиссии.